症状が軽度あるいは改善している脳卒中患者は組織型プラスミノゲン・アクチベーター療法を受けるべきか？
原論文
Smith EE et al. (2005) Poor outcomes in patients who do not receive intravenous tissue plasminogen activator because of mild or improving ischemic stroke. Stroke 36: 2497-2499
PRACTICE POINT（診療のポイント）
組織プラスミノゲンアクチベーターを投与する前に、医師は急性虚血性脳卒中患者を慎重に選択しなければならない。また医師はガイドラインに精通していなければならない。
SYNOPSIS（概要）
BACKGROUND（背景）
急性虚血性脳卒中患者のうち、症状が軽度であるか改善がみられるため、組織プラスミノゲンアクチベーター（tPA）の静脈内投与を受けない者がある。しかし、治療を行わなかった結果入院が継続し、死に至る可能性もある。
OBJECTIVES（目的）
tPA療法が保留された、症状が軽度あるいは改善している虚血性脳卒中患者の転帰を検討すること。
DESIGN AND INTERVENTION（デザインと介入）
本後ろ向き研究は、2002年から2004年にかけて同一の脳卒中センターで実施された前向き研究2件のデータを利用した。Smithらは今回の調査のため、症状の始まりから3時間以内に来院し、CT血管造影、MRI、あるいはカテーテル血管造影を受け、静脈内tPA療法を受けなかった患者のデータを分析した。tPA療法を実施しなかった理由は、最初に診察を行った医師が記録した臨床上の情報から後ろ向きに判定した。症状が軽度、あるいは改善しているためにtPAを投与されなかった患者のみを分析の対象とした。病態生理学的に脳卒中を特定するため、Trial of Org 10172 in Acute Stroke Tretment（TOAST）の基準を用いた。患者の回復と悪化を評価するため、NIH脳卒中スケールを用いた。初回の評価からtPAを投与するか否かの決定までに4ポイント以上上昇すれば急速な回復とし、tPAを投与するか否かの決定から退院までに2ポイント以上低下すれば神経学的悪化とした。
OUTCOME MEASURES（評価項目）
主要評価項目は、退院できない虚血性脳卒中患者の割合とした。
RESULTS（結果）
脳卒中の症状が軽度あるいは改善していたため、合計で患者41例がtPA療法を受けなかった。これらの患者のうち11例（27％）が、死亡したかあるいは退院することができなかった。このうち5例には持続性の神経障害がみられ、6例は神経学的症状が悪化した。tPA療法を受けていないにもかかわらず、NIH脳卒中スケールのスコアが急速に改善した患者が10例（24.4％）あった。しかしこれらの患者の急速な改善は、その後の神経学的悪化のリスク増加と関連していた（相対リスク 4.1、95％ CI 1.1～15.4、P＝0.05）。tPA療法非施行の決定後に起きた神経学的悪化は、新たな血管領域ではなく初めの虚血領域における障害の増大が原因であったことは注目すべき点である。
CONCLUSION（結論）
来院時に脳卒中の症状が軽度あるいは改善傾向であっても、tPA療法を受けなかった患者の相当数が神経学的障害の程度が重いために入院が長期化していた。Smithらは、その知見が、tPA療法が適応となる脳卒中患者の特定に用いる基準の再評価の必要性を示すものであると結論づけている。
KEYWORDS（キーワード）
COMMENTARY（解説）
John R Marler
神経学的症状が軽度であるか急速に改善している急性脳卒中患者は、tPA療法の適応とはみなされない1。Smithらは、まさにこの理由のために血液溶解療法が施行されなかった脳卒中患者について報告を行っている。症状が始まってから3時間以内に来院した対象患者は、治療にあたった医師が患者には血液溶解療法から得るものはほとんどないと判断したため、tPAの静脈内投与を受けなかった。後ろ向きに考察するとこれらの患者の一部では予想外の転帰の悪化がみられ、初期症状が軽度あるいは急速に改善していたにもかかわらず、患者の約25％が帰宅できない、あるいは死亡するといった深刻な状況に至っていた。
過去にはBarberらが同様の転帰を報告しており2、症状が軽度あるいは急速に改善していたために血液溶解療法から除外された患者の32％には、退院時に障害が残っていた。これとは対照的に、最近National Institute of Neurological Disorders and Stroke（NINDS）の研究者が、ごく軽度の脳卒中患者にtPA療法が有益であることを見出した3。急性虚血性脳卒中の治療法を日々決定するにあたって、この情報をどのように適用すべきであろうか？ Smithらが示したデータから、軽度の脳卒中がどの程度「軽度」であったのか、tPAを投与しないと決定する理由となった回復がどの程度急速であったかを正確に判断することは容易ではない。ここに考察すべき問題が2点ある。適応となり得た患者が除外されたのではないか？ 適切に除外された患者にtPA療法は有益だったのではないか？
現在の米国の脳卒中ガイドライン1では、「軽度」および「急速に改善する」症状とはどのようなものかについていくらか解釈の余地がある（ヨーロッパのガイドライン4はこのような特定の選択基準を定めていない。血液溶解療法が適切とされる急性虚血性脳卒中患者の選択に関するガイドラインに関するさらなる情報についてはSupplementary online materialを参照）。以前はこれらのガイドラインは控えめに解釈されることがあり、急速な改善とは観察されるあらゆる改善を意味し、軽度の症状には障害を伴う欠損が含まれた。したがって、一部の患者により重度の症状があっても、Smithらが提示したデータが示すように除外される可能性があった。現状においては医師が最良の判断をすることが適切だが、症状の消失を待つような診療は確かに妥当ではない。脳卒中の経過初期には症状が変動することが多く、その結果、患者を綿密に観察した場合ある程度の改善は予期される。脳卒中の経過における変動は、症状のほぼ完全な回復あるいは完全かつ持続性の回復と同様の臨床的意義を持ってはいない。
要約すると、現在のレベル1のエビデンスに基づいたガイドラインには、tPA療法が適切な患者の選択において医師が判断する余地が残されている。除外された患者の一部で予後が思わしくないのはやむを得ないことであり、たとえこれらの患者にtPA療法を行っても症状が改善するというエビデンスはない。ガイドラインを無視することは不可能であり、tPA療法を受ける患者集団の拡大が正しいとされるさらなるエビデンスが得られるまで、生命の危険のない限局性の脳卒中あるいは一過性と考えられる虚血性発作を起こした患者をtPA療法のリスクにさらすべきではない。他方で、症状が完全に消失するかどうか観察し待機することで貴重な時間を逸してはならない。ガイドラインや臨床試験に用いられる定義に精通することにより、tPA療法により利益を得る可能性のある患者の除外を制限する助けとなろう。
References
- Adams H et al. (2005) Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: 2005 guidelines update a scientific statement from the Stroke Council of the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 36: 916–923 | Article | PubMed |
- Barber PA et al. (2001) Why are stroke patients excluded from TPA therapy? An analysis of patient eligibility. Neurology 56: 1015–1020 | PubMed | ISI | ChemPort |
- National Institute of Neurological Disorders Stroke rt-PA Stroke Study Group (2005) Recombinant tissue plasminogen activator for minor strokes: the National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study experience. Ann Emerg Med 46: 243–252
- Hack W et al. (2003) European Stroke Initiative recommendations for stroke management—update 2003. Cerebrovasc Dis 16: 311–337 | PubMed |