原論文

Nelson HD et al. (2005) Genetic risk assessment and BRCA mutation testing for breast and ovarian cancer susceptibility: systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 143: 362-379

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SYNOPSIS（概要）

BACKGROUND（背景）

臨床的に重要な突然変異をBRCA1遺伝子とBRCA2遺伝子のいずれかあるいは両方に有する女性は、乳癌あるいは卵巣癌になる可能性が高い。これらの突然変異の検査に対する世間の関心は増大しているが、ガイドラインでは個人歴あるいは家族歴により遺伝的な癌感受性の存在が示される場合のみ検査を行うことが推奨されている。突然変異のリスクを評価する手段とそのためのガイドラインが開発されているが、プライマリケアにおける効果、精度、有害な影響は不明である。プライマリケア医を対象としたガイドラインの大多数は、突然変異の検査をすぐに行うのではなく、詳しい遺伝的評価と遺伝カウンセリングを受けるために紹介を行うようデザインされている。

OBJECTIVES（目的）

一次医療機関を受診した米国人女性の一般集団において、遺伝性乳癌および卵巣癌の感受性に対する遺伝子スクリーニングのリスク利益比を検討すること。

DESIGN AND INTERVENTION（デザインと介入）

参考文献リスト、総説、コクランライブラリーのデータベースソース、MEDLINE（1966～2004年分）、ウェブサイト、および専門家の意見を用いて、エビデンスの系統的レビューを行った。研究の選択は、リスクアセスメント、遺伝カウンセリング、突然変異の検査、予防介入、考えられる有害事象に関する設問により行い、事前に定義した基準に従って評価した。プールした研究からの母集団を、一親等および二親等の乳癌・卵巣癌の既往歴により、突然変異の高リスク・中等度リスク・平均的リスク集団に層別化し、臨床的に重要なBRCA突然変異による乳癌・卵巣癌のリスクを推定した。研究を検討した後に抽出したデータを、エビデンステーブルに分類し、記述的および統計的方法を用いて評価した。

RESULTS（結果）

リスクアセスメント、遺伝カウンセリング、突然変異検査が有害な精神的結果の原因となることはなかった。研究対象とした母集団では、カウンセリングによりリスク認知と精神的苦痛が改善した。BRCA1またはBRCA2の突然変異が同定される女性に有効な予防法には、集中的スクリーニング、化学予防、予防的卵巣摘出および乳房切除などがある。癌の集中的スクリーニングの研究から決定的なデータは得られていないが、タモキシフェンおよびラロキシフェンを用いた化学予防に関する臨床試験は、一部の女性における乳癌のリスク減少を示した。しかし、いずれの薬剤による治療法でも血栓塞栓イベントや脳卒中などの有害事象が増し、タモキシフェンでは子宮内膜癌が増加した。乳癌および卵巣癌に罹患しやすい突然変異のある患者においては、予防的手術により癌発症のリスク減少を達成することができた。

CONCLUSION（結論）

一般集団におけるBRCA突然変異に対するスクリーニングの影響、突然変異の保有者における化学予防の利用、介入時に年齢が及ぼす影響、長期的転帰、予防的介入の容認に関しては、さらなる情報が必要である。BRCA解析は現時点では一般集団には推奨されないが、乳癌および卵巣癌の家族歴は、遺伝カウンセリングや遺伝子検査により利益を得る可能性の高い女性を特定するためのもっとも有用な予測因子である。

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COMMENTARY（解説）

Olufunmilayo I Olopade

治療の推奨事項を個別化する方法を考えなければならない時、大抵の臨床医はUS Preventive Services Task Force（USPSTF）の勧告事項を思い浮かべる¹。プライマリケア医は、低リスク患者に不必要な検査や過剰治療による有害な影響を与えずに、きわめてリスクの高い患者が癌の早期発見あるいは予防の機会を得ることができるように、プライマリケア医はスクリーニング・ガイドラインを能率化することができるだろうか？　1年間に世界で推定1,152,161件の乳癌が新たに診断される状況となり、ポストゲノム時代の癌制御のための取り組みは、癌の罹患率と死亡率をさらに減少させるための戦略として予防に焦点を当てることとなろう²。NelsonらはBRCA1あるいはBRCA2突然変異が同定される女性に有効な予防法を調査し、予想に反してそれらの手技がもたらすリスクが非常に小さいことを見いだした。

この20年間で、多くの段階を経る発癌現象と、癌の診断・予後予測・治療における遺伝子変異の重要な役割に関する理解に大きな前進がみられた。乳癌のうち推定2～5％は、BRCA1あるいはBRCA2遺伝子に浸透率の高い遺伝性突然変異を有する個人に発現する。高額の費用がかかりすべての突然変異を検出することは不可能であるなど、遺伝子検査には欠点があるにもかかわらず、リスク減少のための予防的手術と集中的サーベイランスの潜在的利益を根拠に、複数の専門家グループが高リスクの女性に対する遺伝カウンセリングと遺伝子検査を支持している。BRCA突然変異に対する遺伝子検査が研究の場から臨床の場へ移行して、消費者が直接利用できるようになり、きわめてリスクの高い患者の大多数が一次医療機関を受診していると思われる。加えてスクリーニングの勧告は高リスクの女性を対象に個別化されるべきであり、現在これらの女性に対しては25歳以降開始される集中的サーベイランス、タモキシフェンによる化学予防、リスク減少のための予防的両側卵管卵巣摘出と必要に応じた乳房切除、現在実施中の臨床試験への参加などの選択肢もある³。BRCA解析は一般集団の女性には推奨されないが、乳癌および卵巣癌の家族歴は、遺伝カウンセリングおよび遺伝子検査により利益を得る可能性の高い女性の特定にもっとも有用な予測因子であると、USPSTFははっきりと結論付けている。

これらの突然変異に対する遺伝子検査、検査結果の解析、およびその後の治療の複雑さに対処するためには、癌遺伝学の専門知識をもつ学際的チームが必要である。一般集団におけるスクリーニングの影響が明らかになるまでは、腫瘍学者や臨床遺伝学者は一般の医療提供者よりも遺伝子検査を行う傾向がある。プライマリケア医は包括的な家族歴を得て、遺伝子検査のリスクが非常に小さく、利益と限界があり得ることを患者に説明しなければならない。52件の疫学的研究による健常女性100,000人からプールされたデータによると、スクリーニングされた母集団のうち大多数は癌発症の平均的リスクを有し、ごく一部である約7％が中等度から高度のリスクをつと予想される。これらの患者はリスク減少のための戦略の対象とすべきである⁴。

USPSTFは勧告事項において警告を発しているが、BRCA1とBRCA2が乳癌および卵巣癌の重要な感受性遺伝子として同定されて10年が経過した現在、プライマリケア医は遺伝学的リスクアセスメントとBRCA突然変異検査を行うべきである。これらの方法は乳癌および卵巣癌の家族歴のある女性に対して、包括的な癌のリスクアセスメントの重要かつ必要な要素である。そうしてこそ「個別化医療」の恩恵を望むことができる。

References

1. U.S. Preventive Services Task Force (2005) Genetic risk assessment and BRCA mutation testing for breast and ovarian cancer susceptibility: recommendation statement. Ann Intern Med 143: 355–361
2. Parkin DM et al. (2005) Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 55: 74–108  | PubMed | ISI |
3. National Comprehensive Cancer Network. (online 2 November 2005) Breast Cancer Risk Reduction. Clinical Practice Guidelines in Oncology. [www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf] (accessed 21 December 2005)
4. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (2001) Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 with breast cancer and 101,986 women without the disease. Lancet 538: 1389–1399