Research Abstract
表皮ホスホリパーゼCδ1はマウスで顆粒球の数と血液中のインターロイキン17濃度を調節している
Epidermal phospholipase Cδ1 regulates granulocyte counts and systemic interleukin-17 levels in mice
2012年7月17日 Nature Communications 3 : 963 doi: 10.1038/ncomms1960
ホスホリパーゼCは、ホスホイノシチドの代謝回転に重要な酵素である。その細胞レベルでの機能は詳細に研究されているが、器官や動物個体のレベルでの機能に関してはまだ不明の点が多く残っている。本論文では、ホスホリパーゼCδ1を欠くマウスは、顆粒球の形成を促進するサイトカインであるインターロイキン17の血清中濃度が上昇し、顆粒球増加症を発症することを明らかにした。この異常は、ホスホリパーゼCδ1欠失マウスの角化細胞にホスホリパーゼδ1を再導入することで回復し、逆に角化細胞のみでホスホリパーゼCδ1遺伝子を欠損することによって再現される。インターロイキン17およびその上流の重要な調節因子であるインターロイキン23は、表皮中でも発現が上昇している。ホスホリパーゼCδ1遺伝子が角化細胞から失われると、インターロイキン17が関連する炎症性皮膚疾患の特徴が引き起こされる。ホスホリパーゼCδ1タンパク質は、乾癬患者皮膚表皮および乾癬のマウスモデルで発現が低下している。今回の結果は、角化細胞でのホスホイノシチド代謝回転が、局所的な炎症応答だけでなく、血清中のサイトカイン濃度や全身の白血球数も調節しており、皮膚から遠く離れた造血器官に影響を与えていることを明らかにしている。
- 東京薬科大学 生命科学部 ゲノム情報学研究室
- 埼玉医科大学医学部 リウマチ膠原病科
- 理化学研究所 発生・再生科学総合研究センター 動物支援ユニット
- 京都大学大学院医学研究科 皮膚科学
- Department of Chemistry and Biochemistry, カリフォルニア大学サンディエゴ校（米国）
- 京都大学大学院医学研究科 次世代免疫制御を目指す創薬医学融合拠点
- Section of Cell and Developmental Biology, Division of Biological Sciences, カリフォルニア大学サンディエゴ校（米国）
- 国立がん研究センター研究所 分子標的研究グループ 転移浸潤シグナル研究分野
Phospholipase C is a key enzyme in phosphoinositide turnover. Although its functions have been extensively studied at the cellular level, many questions remain concerning its functions at the organ and individual animal levels. Here we demonstrate that mice lacking phospholipase Cδ1 develop granulocytosis associated with elevated serum levels of the granulopoietic cytokine interleukin-17. Re-introduction of phospholipase Cδ1 into keratinocytes of phospholipase Cδ1-deficient mice reverses this phenotype, whereas conditional ablation of phospholipase Cδ1 in keratinocytes recreates it. Interleukin-17 and its key upstream regulator interleukin-23 are also upregulated in epidermis. Loss of phospholipase Cδ1 from keratinocytes causes features of interleukin-17-associated inflammatory skin diseases. Phospholipase Cδ1 protein is downregulated in the epidermis of human psoriatic skin and in a mouse model of psoriasis. These results demonstrate that phosphoinositide turnover in keratinocytes regulates not only local inflammatory responses but also serum cytokine levels and systemic leukocyte counts, and affects distant haematopoietic organs.
