Research Abstract
HSP70のリシンメチル化亢進が、オーロラキナーゼBの活性化を介してがん細胞の増殖を促進する
Enhanced HSP70 lysine methylation promotes proliferation of cancer cells through activation of Aurora kinase B
2012年9月18日 Nature Communications 3 : 1072 doi: 10.1038/ncomms2074
熱ショックタンパク質70（HSP70）は、進化上非常によく保存されている分子シャペロンで、翻訳後にリン酸化、ユビキチン化、糖鎖付加といったさまざまな修飾を受けることが知られているが、リシンのメチル化が生理学的にどのような意味を持つかは、これまで調べられていなかった。今回我々は、HSP70のLys-561が、SETD1Aによってジメチル化されているのを同定した。ヒトのさまざまな非腫瘍性組織ではメチル化はほとんど見つからないが、それらの組織に生じたがんでは、HSP70のメチル化が亢進していることが明らかになった。興味深いことに、メチル化されたHSP70は主にがん細胞の核に局在するが、HSP70タンパク質の大半は、通常は細胞質に存在する。核に存在するHSP70は、試験管内でも生体内でも、メチル化されている場合にだけオーロラキナーゼB（AURKB）に直接結合し、AURKBの活性を促進する。また、メチル化HSP70ががん細胞で増殖促進作用を持つこともわかった。これらの知見から、HSP70のメチル化が、ヒトの発がんに重要な役割を果たしていることが明らかになった。
Hyun-Soo Cho1, 島津 忠広2, 豊川 剛二1,3, 醍醐 弥太郎1,4, 前原 喜彦3, 速水 晋也1, 伊藤 昭博2, 益田 健1, 井川 典子1, Helen I. Field5, 土屋 永寿6,7, 大沼 信一8, Bruce A.J. Ponder9, 吉田 稔2, 中村 祐輔1,10 & 浜本 隆二1,9
- 東京大学 医科学研究所 ヒトゲノム解析センター シークエンス技術開発分野
- 理化学研究所 基幹研究所 ケミカルゲノミクス研究グループ
- 九州大学 大学院医学研究院
- 滋賀医科大学 腫瘍内科
- ケンブリッジ大学Department of Genetics（英国）
- 埼玉県立がんセンター 病理科
- 神奈川県立がんセンター臨床研究所
- ロンドン大学ユニバーシティカレッジ（英国）
- ケンブリッジ大学 Cancer Research UK, Cambridge Research Institute（英国）
- シカゴ大学（米国）
Although heat-shock protein 70 (HSP70), an evolutionarily highly conserved molecular chaperone, is known to be post-translationally modified in various ways such as phosphorylation, ubiquitination and glycosylation, physiological significance of lysine methylation has never been elucidated. Here we identify dimethylation of HSP70 at Lys-561 by SETD1A. Enhanced HSP70 methylation was detected in various types of human cancer by immunohistochemical analysis, although the methylation was barely detectable in corresponding non-neoplastic tissues. Interestingly, methylated HSP70 predominantly localizes to the nucleus of cancer cells, whereas most of the HSP70 protein locates to the cytoplasm. Nuclear HSP70 directly interacts with Aurora kinase B (AURKB) in a methylation-dependent manner and promotes AURKB activity in vitro and in vivo. We also find that methylated HSP70 has a growth-promoting effect in cancer cells. Our findings demonstrate a crucial role of HSP70 methylation in human carcinogenesis.
