Research Abstract
DOCK8欠損によるアトピー性の皮膚炎症には、転写因子EPAS1を介したIL-31の産生誘導が関与している
The transcription factor EPAS1 links DOCK8 deficiency to atopic skin inflammation via IL-31 induction
2017年1月9日 Nature Communications 8 : 13946 doi: 10.1038/ncomms13946
ヒトにおけるDOCK8の変異は、血清IgE高値を伴うアトピー性皮膚炎を特徴とする複合免疫不全を引き起こす。しかしながら、DOCK8欠損がどのようなメカニズムでアトピー性皮膚炎を惹起するのか良く分かっていない。今回我々は、DOCK8欠損マウスのCD4+ T細胞が刺激に伴い、アトピー性皮膚炎の重要な起痒物質であるIL-31を大量に産生することを示す。IL-31の産生誘導は転写因子EPAS1に依存しており、CD4+ T細胞においてEPAS1の発現を欠失させると、DOCK8欠損マウスにおける皮膚炎の発症がキャンセルされた。EPAS1は芳香族炭化水素受容体核内輸送体（ARNT）と複合体を形成して、低酸素応答を制御することが知られているが、EPAS1によるIl31のプロモーター活性化には、ARNTではなく、SP1という別の転写因子が関与していた。一方でDOCK8はアダプター分子として機能し、EPAS1の核移行を負に制御していた。従って、DOCK8を欠損したCD4+ T細胞では、EPAS1を介してIL-31の産生が誘導され、その結果アトピー性皮膚炎が発症することが示された。
Corresponding Author
Mutations of DOCK8 in humans cause a combined immunodeficiency characterized by atopic dermatitis with high serum IgE levels. However, the molecular link between DOCK8 deficiency and atopic skin inflammation is unknown. Here we show that CD4+ T cells from DOCK8-deficient mice produce large amounts of IL-31, a major pruritogen associated with atopic dermatitis. IL-31 induction critically depends on the transcription factor EPAS1, and its conditional deletion in CD4+ T cells abrogates skin disease development in DOCK8-deficient mice. Although EPAS1 is known to form a complex with aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) and control hypoxic responses, EPAS1-mediated Il31 promoter activation is independent of ARNT, but in collaboration with SP1. On the other hand, we find that DOCK8 is an adaptor and negative regulator of nuclear translocation of EPAS1. Thus, EPAS1 links DOCK8 deficiency to atopic skin inflammation via IL-31 induction in CD4+ T cells.
