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in vivo成熟を超える抗体親和性の向上をコンピュータで設計する

2007年10月5日 Nature Biotechnology 25, 10 doi: 10.1038/nbt1336

抗体は診断薬および治療薬として広く用いられている。検出限界の拡大、解離半減期の延長、用量の抑制、および有効性の改善には、高親和性結合を実現することが重要である。しかし、in vivoの抗体親和性成熟では目標とする効能をもつ抗体薬が得られないことが多く、定向進化およびコンピュータ設計によって親和性をin vitroでさらに成熟させることが必要である。本論文では静電結合の寄与および単一変異に注目する反復コンピュータ設計法を示す。設計された変異を複数組み合わせることにより、抗上皮成長因子受容体薬セツキシマブ（エルビタックス）は親和性が10倍向上して52 pMとなり、抗リゾチームモデル抗体D44.1は親和性が140倍向上して30 pMとなった。さらに、治療用抗体ベバシツマブ（アバスチン）および抗フルオレセインモデル抗体4-4-20で既知の親和性向上変異が確認されたことにより、本法の普遍性が示された。この結果は、コンピュータがタンパク質試薬および治療薬の開発を促進および加速する能力をもつことを表している。

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