メガヌクレアーゼでマカク肝臓のPCSK9遺伝子を不活性化すると血清コレステロールが安定的に減少する

in vivoゲノム編集をヒト遺伝病の治療で臨床化するには、安全性と有効性の評価に妥当な動物モデルでの十分な前臨床研究が必要である。高コレステロール血症の治療には、LDL受容体のアンタゴニストである分泌性タンパク質PCSK9の不活性化が有望な方法である。本論文では、PCSK9を標的とする組換えメガヌクレアーゼを発現するアデノ随伴ウイルスベクターを6匹の非ヒト霊長類に単回注入すると、肝臓のPCSK9が用量依存的に不活性化され、血中PCSK9および血清コレステロールが安定的に減少したことを示す。注入された動物では、導入遺伝子産物に対するT細胞の形成により、一過性で不顕性の血清トランスアミナーゼ値上昇が生じた。ベクターDNAおよびメガヌクレアーゼの発現は急速に低下し、ゲノム編集された肝細胞の安定的な集団が残った。第2世代のPCSK9特異的メガヌクレアーゼには、オフターゲット切断の減少が認められた。本研究は、効率的で生理学的に意味のあるin vivoゲノム編集を非ヒト霊長類で実証し、臨床化に向けた安全面の考慮事項を明らかにしている。