アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた内因性ADARの動員による正確なRNA編集

ある種の臨床シナリオでは、ゲノム編集を部位特異的RNA編集で代替することによって安全性または有効性が向上する可能性がある。これまでのRNA編集は、外因性のRNA編集酵素または内因性のヒトADAR（adenosine deaminase acting on RNA）酵素の過剰発現に依存している。本論文では、化学的に最適化されたアンチセンスオリゴヌクレオチドを作製して内因性のヒトADARを動員させ、簡単かつプログラム可能な形で内因性の転写物を編集する方法を紹介する。我々はこれをRESTORE（recruiting endogenous ADAR to specific transcripts for oligonucleotide-mediated RNA editing）と命名した。オフターゲット編集はほとんど認められず、本来の編集の恒常性がかく乱されることもなかった。RESTOREは標準的なヒト細胞株およびヒト初代細胞に問題なく応用され、α1-アンチトリプシン欠乏症を引き起こす臨床的に重要なPiZZ変異を修復すること、およびシグナル伝達因子STAT1の活性スイッチであるリン酸化チロシン701を編集することが示された。RESTOREは1種類のオリゴヌクレオチドの投与のみを必要とし、タンパク質の異所的発現が回避されるため、医薬品開発の魅力的な方法となる。