AAVで導入された治療薬遺伝子の発現をin vivoで制御する可逆的RNAオンスイッチ

遺伝子治療技術の幅広い利用が進んでいないが、それは追加的なタンパク質要素によらずに導入遺伝子の発現を制御する広ダイナミックレンジの小型遺伝子スイッチが存在しないことが一因である。本研究では、III型のハンマーヘッド型リボザイム群を作製して哺乳類mRNAのシス切断効率が高いRNAスイッチを開発し、立体的遮断を行うアンチセンスオリゴヌクレオチドによってそれが厳密に調節されることを示した。この変異型リボザイムはアデノ随伴ウイルス（AAV）による導入遺伝子のin vivo調節を可能とし、少なくとも43週間以上にわたってタンパク質の発現を用量依存的に最高223倍まで調節することができた。この可逆的オンスイッチの可能性を慢性腎疾患による貧血の遺伝子治療で検証するため、誘導物質のオリゴヌクレオチドが忍容性の良好な投与量でエリスロポエチンの生理学的発現レベルを調節することを示した。このモジュール式の効率的な小型RNAスイッチは、遺伝子治療の安全性と有効性を高め、利用を拡大する可能性がある。