がんネットワーク解析を目的とする腫瘍タンパク質特異的分子相互作用マップ（SigMap）

腫瘍タンパク質の物理的・機能的相互作用を腫瘍特異的に解明すれば、腫瘍発生機序の究明や治療反応の予測が進歩する可能性がある。しかし、現在の相互作用モデルや相互作用経路は状況特異性を欠き、腫瘍タンパク質特異的ではない。本論文で我々は、特定の腫瘍タンパク質のモジュレーター、エフェクター、コグネイト結合パートナーからなる状況特異的ネットワークとして、SigMapを紹介する。SigMapは、タンパク質構造、遺伝子発現、変異プロファイルなどのさまざまなエビデンスソースをOncoSig機械学習の枠組みを介して統合することによって、新規に再構築したものである。我々はまず、肺腺がんのKRAS特異的SigMapを作成した。SigMapは、既報のKRASの生物学的性質を再現しており、三次元スフェロイドモデルで実験的に検証される新たな合成致死性タンパク質を特定して、RAB/RHOとの特性不明のクロストークを明らかにした。我々はOncoSigの一般化が可能であることを示すため、まず10の最も変異したヒト腫瘍タンパク質に関して、次にCOSMIC Cancer Gene Censusの全レパートリーである715のタンパク質に関して、SigMapを推定した。まとめるとこれらのSigMapから、細胞の調節構造とシグナル伝達構造は組織特異性が高いことが示された。