がん関連ムチンの選択的分解のためのムチン選択的プロテアーゼの設計

タンパク質の選択的な分解は、これまでの方法では創薬が困難なタンパク質をなくすための新しい戦略である。今回我々は、標的化可能な基質の範囲を広げるために、ペプチドとグリカンの離散的モチーフの認識によって基質選択性を実現し、抗原による細胞表面結合によって細胞タイプ選択性を実現する分解誘導剤を設計した。我々はこの手法をムチンに用いた。ムチンは、O-グリコシル化されたタンパク質であり、生物物理学的機序と免疫学的機序でがんのプログレッションを促進する。細菌のムチン選択的プロテアーゼを改変することにより、がん抗原に結合するナノボディと融合させるバリアントを得た。作製された複合体は、がん細胞上のムチンを選択的に分解し、ムチンに起因する増殖と生存の培養モデルにおいて細胞死を促進し、乳がんプログレッションのマウスモデルにおいて腫瘍の増殖を抑制した。本研究は、標的細胞上の特定のタンパク質グリコフォームを分解する生物製剤を開発するための青写真を確立した。