DNAメチル化：TETタンパク質はヒト胚性幹細胞のバイバレントプロモーターをde novoメチル化から保護する

TET酵素群は5-メチルシトシン（5mC）を酸化して5-ヒドロキシメチルシトシン（5hmC）とし、これによりDNAの脱メチル化がもたらされ得る。しかし、TETが仲介するDNA脱メチル化と転写の結果を直接結び付けることは、全体的な影響と座位特異的な影響を識別することが困難であるため、難しい。本論文では、TET1、TET2、TET3 の三重ノックアウト（TKO）のヒト胚性幹細胞（hESC）が、バイバレントプロモーターの顕著な過剰メチル化を示す一方、未分化状態での遺伝子発現の全体的低下は起こさないことを見いだした。バイバレントなPAX6座位に注目することで、DNMT3Bの結合の増加がプロモーターの過剰メチル化に関連すること、これが神経分化異常や分化過程でのPAX6誘導の欠如に関与していることが分かった。TKO hESCにおいて、dCas9が仲介する座位特異的脱メチル化やDNMT3Bの全体的な不活化を行うと、PAX6プロモーターの過剰メチル化が部分的に回復し、神経外胚葉への分化が改善された。これらの知見を、ゲノムワイドなメチル化解析、およびTET1やDNMT3BのChIP-seq解析の結果と考え合わせると、次のように結論付けることができた。すなわち、TETタンパク質がバイバレントプロモーターをde novoメチル化から保護することで、分化の際に細胞系譜特異的なロバストな転写を確保しているということである。