肺疾患：肺高血圧では増殖性シグナル伝達と炎症誘導性シグナル伝達がFoxO1転写因子に収束する

肺高血圧（PH）は肺動脈平滑筋細胞（PASMC）の増殖亢進とアポトーシス抵抗性の増強を特徴とする。転写因子のFoxO（forkhead box O）は細胞増殖の重要な調節因子である。今回我々は、ヒトの肺血管、およびヒトPH肺と実験的PH肺のPASMCではFoxO1発現が低下し、FoxO1がリン酸化と核外搬出によって不活性化されていることを示す。これらの知見は、ex vivoでPASMCを増殖因子および炎症性サイトカインに曝露することで再現できた。平滑筋細胞でのFoxO1の薬理学的阻害および遺伝学的除去は、in vitroおよびin vivoでPHの特徴を再現した。パクリタキセルの静脈内投与あるいは吸入投与によるFoxO1活性の薬理学的再構築、あるいは遺伝子治療によるFoxO1転写活性の再構築は、in vitroでPASMCの生理的静止状態表現型を回復させ、細胞周期制御と骨形成タンパク質受容体2型（BMPR2）シグナル伝達の変化につながり、in vivoでは血管リモデリングと右心肥大を正常化した。従って、PASMCのFoxO1はPHを進行させる複数のシグナル伝達経路の重要な統合因子であり、FoxO1活性の再構築はPHに対する治療選択肢候補となる。