心疾患：リアノジン受容体のカルシウムストア感知ゲートはCa²⁺ウェーブとCa²⁺誘発性不整脈を制御する

細胞内カルシウム貯蔵部位（カルシウムストア）からの自発的なCa²⁺放出は、さまざまな生理的、また病的過程に重要である。心筋細胞では、ストアの過負荷によって誘発される自発的なCa²⁺放出（spontaneous store overload-induced Ca²⁺ release：SOICR）は、心室頻脈性不整脈（VT）や突然死の主要原因であるCa²⁺ウェーブを引き起こすことがある。SOICRの基盤となる分子機構は長い間不明であった。今回我々は、心臓リアノジン受容体（RyR2）のゲートと考えられているヘリックスバンドル交差領域に生じた点変異のE4872Aが管腔のCa²⁺によるRyR2活性化を完全に消失させるが、細胞質での活性化は消失させないことを示す。この部位に金属結合性のヒスチジンを導入すると、RyR2が管腔のNi²⁺依存性チャネルに変換される。この部位にヘテロ接合性のRyR2変異（E4872Q）を持つマウス心臓はSOICR抵抗性となり、Ca²⁺誘発性VTをまったく起こさなくなる。以上の結果は、RyR2のゲートが管腔（貯蔵部位）の Ca²⁺を直接感知することを示しており、管腔Ca²⁺によるRyR2の調節、Ca²⁺ウェーブの発生およびCa²⁺誘発性不整脈を説明できる。この新たに見つかったカルシウムストア感知ゲート構造は、全てのRyRとイノシトール1,4,5-トリスリン酸受容体アイソフォームで保存されている。