肥満：3つのアゴニスト作用を持つ合理的に設計された単量体ペプチドは齧歯類で肥満と糖尿病を改善する

本論文では、肥満の齧歯類モデルで体重を減らし糖尿病合併症を軽減する新規な単量体ペプチドを発見したことを報告する。このペプチドは、重要な代謝関連ペプチドホルモン受容体であるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）受容体、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）受容体およびグルカゴン受容体の3つに対してアゴニストとして作用する。3種類の働きをするこのアゴニストは、それぞれの受容体に対して超生理的な力価で同程度の成分活量を持ち、他の関連する受容体に対する交差性は示さない。単一分子によるこのようなバランスのとれた3種類のアゴニスト活性は、肥満、糖尿病や脂肪肝の各齧歯類モデルでの体重減少、血糖制御増強、脂肪肝改善において、二重の働きをする既存の共アゴニストやベスト・イン・クラスの単機能アゴニストのどれよりも優れていることが実証された。遺伝子ノックアウト、薬理学的遮断、および選択的な化学的ノックアウトなどのさまざまな機能喪失モデルで、in vivoで個々の成分活量の関与が確認された。このアゴニストでは、個々の成分活量が釣り合って全体的な代謝的有効性を決定しており、こうした有効性は主に、エネルギー消費を増加するグルカゴンの相乗的作用、カロリー摂取を減少させグルコース制御を改善するGLP-1の作用、インクレチン作用および内因性のグルカゴンによる糖尿病誘発活性に対する緩衝効果を増強するGIPの作用から生じている。これらの前臨床研究は、単一分子によって複数の薬品の作用をもたらすこのような戦略が、肥満や肥満関連代謝疾患の回復に対する最も効果的な薬理学的手法となる可能性を示唆している。