がん：オーロラキナーゼAは肺がんで第三世代EGFR阻害剤に対する抵抗性の進化を促進する

標的化治療は、患者で顕著な初期応答を引き出すことが多いが、このような効果は一過的であり、それは残存病変が獲得抵抗性を示すようになるためである。腫瘍は、特に既存のサブクローンがない場合に薬剤応答性から認容性、抵抗性へと移行していくが、その仕組みは不明である。今回我々は、上皮増殖因子受容体（EGFR）変異型の肺腺がん細胞では、残存病変とEGFR阻害剤への応答における獲得抵抗性にオーロラキナーゼA（AURKA）の活性が必要であることを明らかにする。慢性的なEGFR阻害に応答して、AURKAのコアクチベーターTPX2によるAURKA活性化を介した非遺伝的抵抗性が生じ、その結果、薬剤によって誘導されるアポトーシスが低下する。オーロラキナーゼ阻害剤は、前臨床モデルでこの適応的な生存プログラムを抑制し、EGFR阻害剤応答の規模と期間を増大させた。治療によって誘導されるAURKA活性化は、in vitro、in vivo、およびEGFR変異型肺腺がん患者のほとんどでEGFR阻害剤に対する抵抗性と関連を示した。これらの知見は、薬剤認容性となった細胞から薬剤抵抗性が生じる分子経路を明らかにするとともに、AURKAが支援する残存病変と獲得抵抗性を抑制することでEGFR阻害剤への応答を増強するための合成致死戦略を示している。