臨床遺伝学：SAMD9/SAMD9L症候群でのクローン性造血の臨床的進化、遺伝学的全体像および軌跡

生殖細胞系列のSAMD9およびSAMD9Lの変異（SAMD9/9L^mut）は、体細胞により救済される傾向がある骨髄異形成症候群（MDS）の発症リスクを高める。本研究では、臨床的注釈付けされた小児MDSコホート（n = 669）を調べ、SAMD9/9L症候群の有病率、遺伝学的全体像、表現型、臨床転帰、クローン構造を明らかにした。一貫した方式による診断を受けたMDSでは、生殖細胞系列のSAMD9/9L^mutが8％を占め、コホートの7％で見られるGATA2変異とは相互に排他的だった。SAMD9/9L^mutの症例のうち、難治性血球減少症は最も割合の多いMDSサプタイプであり（90％）、後天性モノソミー7は38％、体質異常は57％、免疫機能不全は28％で見られた。臨床転帰は生殖細胞系列変異とは無関係だった。合計67人の患者で、タンパク質の中央領域にクラスター化した58の異なる生殖細胞系列SAMD9/9L^mutが見つかった。in silico予測では結論は出なかったが、SAMD9/9L^mutの94％はHEK293の細胞増殖を抑制し、CD34⁺細胞で変異を発現させると、明らかな細胞死が誘導された。さらに、SAMD9/9L^mut患者の61％では、somatic genetic rescue（SGR）と呼ばれるまれな遺伝的救済が起こり、クローン性造血をもたらし、そのうち95％は不適応であり（モノソミー7 ± がん変異）、51％は適応性を持っていた（復帰変異UPD7qと体細胞SAMD9/9L^mut）。また、骨髄の単一細胞DNA塩基配列解読から、個々の患者で複数の競合するSGR事象が見つかった。我々の知見は、SGRはSAMD9/9L^mut MDSでよく見られることを明らかにしており、小児の造血系には著しい可塑性があることを実証している。