がん治療：免疫チェックポイント遮断に対する毒性と関連付けられる生殖細胞系列のバリアント

免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は顕著な奏功をもたらすが、免疫関連有害事象（irAE）を引き起こすことが多い。irAEは生殖細胞系列に原因があると想定されてきたが、irAEの発生に関連付けられる特定のバリアントは見つかっていない。我々は、ICIの投与を受けている1751人の患者（12種類のタイプのがんにわたる）でゲノム規模関連解析を行い、（1）ハイグレード（3〜5）事象および（2）全グレード事象の2つのirAE表現型を調べた。全てのグレードのirAEと関連付けられた探索群で、ゲノム規模で有意な3つの関連（P < 5 × 10⁻⁸）が見つかった。それらは、IL7近傍のrs16906115（combined P = 3.6 × 10^-11、ハザード比〔HR〕= 2.1）、IL22RA1近傍のrs75824728（combined P = 3.5 × 10⁻⁸、HR = 1.8）、および4p15近傍のrs113861051（combined P = 1.2 × 10⁻⁸、HR = 2.0）である。rs16906115は、3つの互いに無関係な研究で再現された。IL7近傍のrsの関連性は、リンパ球の恒常性の重要な制御因子であるIL7の新しい隠れエキソンの獲得と共局在していた。IL7の生殖細胞系列の変異を有する患者はICI開始後にリンパ球の安定性が有意に上昇し、このこと自体が下流のirAEと生存改善を予測した。