卵巣機能不全：早発卵巣不全での病原性変異の全体像

早発卵巣不全（POI）は、卵巣機能の早期喪失による女性不妊の主な原因である。POIは不均一な疾患であり、その分子レベルでの病因は分かっていない。我々は、POIに関連付けられる遺伝的バリアントを明らかにするために、1030人のPOI患者からなるコホートで全エキソーム塩基配列解読を行った。既知の59のPOI原因遺伝子で195の病原性、もしくは病原性と見込まれるバリアントが検出され、193の症例（18.7％）が説明された。POIコホートと、POIでない5000人からなる対照コホートを比較した関連解析から、さらに20のPOI関連遺伝子が見つかり、これらは機能喪失バリアントの量が有意に多かった。これら20の新規遺伝子の機能アノテーションから、これらが、生殖細胞形成（LGR4、PRDM1）、減数分裂（CPEB1、KASH5、MCMDC2、MEIOSIN、NUP43、RFWD3、SHOC1、SLX4、STRA8）、卵胞形成や排卵（ALOX12、BMP6、H1-8、HMMR、HSD17B1、MST1R、PPM1B、ZAR1、ZP3）などの卵巣の発達や機能に関与していることが示された。まとめると、既知のPOI原因遺伝子や新規のPOI関連遺伝子の病原性、もしくは病原性の可能性のあるバリアントは、242症例（23.5％）に関与していた。さらなる遺伝子型−表現型相関解析から、遺伝的関与は原発性無月経の症例の方が、続発性無月経の症例よりも大きいことが分かった。この研究は、POIの基盤となる遺伝的全体像の解明を進め、診断のための遺伝的スクリーニングの有用性を改善する可能性がある知見を示している。