グリオーマ：IDH1変異型低悪性度グリオーマでのボラシデニブとイボシデニブの効果 ─ 無作為化周術期第1相試験

ボラシデニブとイボシデニブは、イソクエン酸デヒドロゲナーゼの変異型（mIDH）を阻害し、mIDHグリオーマに対して予備的な臨床活性を示している。我々は、周術期第1相試験でこれら2つの薬剤を評価し、再発性の低悪性度グリオーマ（LGG）での作用機序を調べ、第3相試験に進む分子を選択した。主要評価項目は、mIDH酵素群の代謝産物であるD-2-ヒドロキシグルタル酸（2-HG）の濃度であった。濃度をmIDH1-R132Hを持ち非造影のグリオーマ患者49人に対して腫瘍組織で測定後、患者は手術前のボラシデニブ投与（50 mgまたは10 mgを1日1回）、イボシデニブ投与（500 mgを1日1回または250 mgを1日2回）あるいは術前投与なしに無作為に割り付けられた。腫瘍での2-HG濃度は、ボラシデニブ50 mg 1日1回を投与された患者で92.6％（95％信頼区間〔CrI〕、76.1–97.6）、イボシデニブ500 mg 1日1回を投与された患者で91.1％（95％ CrI、72.0–97.0）減少した。どちらの薬剤も忍容性は良好で、追跡調査が進行中である。探索的解析では、2-HGの減少は、DNAの5-ヒドロキシメチルシトシンの増加、「前神経」および「幹細胞性」遺伝子発現シグネチャーの逆転、腫瘍細胞増殖の減少、免疫細胞活性化と関連していた。ボラシデニブは脳浸透性で、イボシデニブよりも安定した2-HG阻害を示し、mIDH LGG患者を対象とした第3相試験に進んだ。資金提供企業はAgios Pharmaceuticals, Inc.およびServier Pharmaceuticals LLC.である。ClinicalTrials.gov NCT03343197。