アルツハイマー病：軽度アルツハイマー病におけるタウを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドMAPT_Rx ─ 第1b相無作為化プラセボ対照試験

タウはアルツハイマー病（AD）の病態生理に重要な役割を担っており、タウの減少がADの病態を改善できる可能性を示唆する証拠が増えてきている。我々は、軽度AD患者において、タウを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（MAPT_Rx）を用いて、MAPTの発現を阻害することで、タウレベルを低下させることを試みた。無作為化二重盲検プラセボ対照反復用量漸増第1b相試験では、MAPT_Rxの安全性、薬物動態、標的分子の疾患での意義を評価した。4つの用量漸増コホートで順次登録を行い、13週間の治療期間中に、4週間ごとまたは12週間ごとに髄腔内ボーラス投与でMAPT_Rxあるいはプラセボを投与する群に3:1で無作為化し、その後、23週間の治療後期間を設けた。主要評価項目は安全性とし、副次評価項目は脳脊髄液（CSF）中のMAPT_Rxの薬物動態とした。事前指定した主要な探索的転帰は、CSF中の総タウタンパク質濃度である。46人の患者がこの試験に登録され、34人がMAPT_Rx群、12人がプラセボ群に割り付けられた。有害事象は、MAPT_Rx投与患者の94％、プラセボ投与患者の75％で報告され、いずれも軽度または中等度だった。MAPT_Rx投与患者での重篤な有害事象は報告されていない。MAPT_Rx用量依存的に、CSF中の総タウ濃度の減少が観察され、60 mg（4回投与）群と115 mg（2回投与）群では、最終投与から24週間後の時点で、ベースラインから平均50％以上減少した。Clinicaltrials.gov登録番号：NCT03186989。