DNA損傷応答：DNA損傷応答欠損進行性固形がんにおけるcamonsertib ― 第1相臨床試験結果

効果的ながん標的治療を導くためには、治療の効果予測バイオマーカーが不可欠である。毛細血管拡張性運動失調症およびRad3関連キナーゼ阻害剤（ATRi）は、毛細血管拡張性運動失調症変異（ATM）キナーゼの機能喪失（LOF）と合成致死性であることが示されており、また、前臨床試験では他のDNA損傷応答（DDR）遺伝子に含まれるATRi感受性変異が見つかっている。本稿では、ケモゲノミクスCRISPRスクリーニングによって、腫瘍をATRi感受性にするDDR遺伝子の機能喪失変異を予測し、そうした変異を持つ進行性固形がん患者120人を対象に行われた、ATRiであるcamonsertib（RP-3500）の第1相試験（進行中）の第1部の結果を報告する。主要な目的は、安全性の決定と、第2相の推奨用量（RP2D）の提案である。副次的な目的は、予備的な抗腫瘍活性の評価、camonsertibの薬物動態と薬力学的バイオマーカーとの関係の特徴付け、ATRi感受性バイオマーカー検出方法の評価である。camonsertibは良好な忍容性を示し、貧血が最もよく見られる薬物関連毒性であった（グレード3が32％）。予備的RP2Dは1日1回160 mgを毎週3日投与4日休薬であった。camonsertibの生物学的有効用量（> 100 mg d⁻¹）投与患者における腫瘍および分子サブタイプにわたる全奏効率は13％（13/99）、臨床的有用率は43％（43/99）、分子奏効率は43％（27/63）であった。臨床的有用性は、卵巣がん、両対立遺伝子に機能喪失変異を有する腫瘍、分子奏効を示した患者で最も高かった。ClinicalTrials.gov登録番号：NCT04497116。