ヒト遺伝学から治療標的を評価する

臨床試験を実施した化合物の90％以上は、十分な安全性と効果を示すことができず、関係当局の認可を受けられない。失敗例の原因のほとんどは、疾患の前臨床モデルに関する予測値に限りがあること、そして、ヒトで長期間にわたって特異的な標的を変化させたことによって起こる結果について、我々が理解してないことにある。ある特定のタンパク質の標的（あるいは、複数の標的）の活性に影響を及ぼすようなヒトで自然に起こる変異は「自然の実験（Experiments of nature）」と呼ばれる。この「自然の実験」は、標的と効果の反応の関係性というよりも因果関係を立証するために用いることができるし、そのようなタンパク質を標的とする薬物の有効性や毒性の予測にも用いることができる。本論文では、自然の実験に由来する用量反応曲線の概念について述べる。その際、特に薬物開発においては、標的分子に優先順位をつける有効な手段として、ヒトの遺伝学が重要であることを述べる。また、標的を検証する段階において治療仮説をテストする際の、ヒト遺伝学の役割を支える「薬剤・遺伝子対」の経験例について述べる。さらに、今後の薬物開発に生かすため、遺伝子の役割に優先順位を付け客観的な基準を提供すると同時に、ヒト遺伝子に着目した標的を評価する取り組みの限界についても述べる。