Research Abstract
全エクソーム配列決定により明らかになった膵管内乳頭粘液性腫瘍における高頻度のGNAS変異
Whole-exome sequencing uncovers frequent GNAS mutations in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas
2011年11月18日 Scientific Reports 1 : 161 doi: 10.1038/srep00161
膵管内乳頭粘液性腫瘍（IPMN）は、膵臓で一般的に見られる嚢胞性新生物であり、しばしば浸潤と転移を起こすことから、予後が悪い。IPMNにユニークな分子変化は、わずかしか知られていない。我々は、IPMN凍結組織に対して全エクソーム配列決定を行い、KCNF1、DYNC1H1、PGCP、
STAB1、PTPRM、PRPF8、RNASE3、
SPHKAP、MLXIPL、VPS13C、PRCC、
GNAS、KRAS、RBM10、RNF43、
DOCK2およびCENPFに体細胞変異を見いだした。さらに、IPMN 118例と膵管腺がん（PDA）32例についてGNAS変異を解析したところ、IPMNの118例のうち48例（40.7%）でGNAS変異が認められたが、PDAの32例では全く認められなかった。GNASのコードするGタンパク質アルファサブユニットと、その下流標的であるタンパク質キナーゼAのリン酸化された基質は、IPMNで顕著に発現しており、後者は腫瘍悪性度との関連があった。以上の結果から、GNAS変異はIPMNでよく見られ、かつIPMNに特異的であることを示しており、Gタンパク質シグナルの活性化が、IPMNにおいて中心的な役割を担っていることが考えられる。
- 東京女子医科大学 統合医科学研究所
- 東京女子医科大学 消化器病センター
- 東京女子医科大学大学院 医学研究科 病理学（第一）分野
- 東京女子医科大学 病理診断科
Intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN) is a common pancreatic cystic neoplasm that is often invasive and metastatic, resulting in a poor prognosis. Few molecular alterations unique to IPMN are known. We performed whole-exome sequencing for a primary IPMN tissue, which uncovered somatic mutations in KCNF1, DYNC1H1, PGCP, STAB1, PTPRM, PRPF8, RNASE3, SPHKAP, MLXIPL, VPS13C, PRCC, GNAS, KRAS, RBM10, RNF43, DOCK2, and CENPF. We further analyzed GNAS mutations in archival cases of 118 IPMNs and 32 pancreatic ductal adenocarcinomas (PDAs), which revealed that 48 (40.7%) of the 118 IPMNs but none of the 32 PDAs harbored GNAS mutations. G-protein alpha-subunit encoded by GNAS and its downstream targets, phosphorylated substrates of protein kinase A, were evidently expressed in IPMN; the latter was associated with neoplastic grade. These results indicate that GNAS mutations are common and specific for IPMN, and activation of G-protein signaling appears to play a pivotal role in IPMN.
