Research Abstract
ガノデリン酸DMの標的タンパク質は多機能性薬理活性発現機構解明の手がかりとなる
Target proteins of ganoderic acid DM provides clues to various pharmacological mechanisms
2012年11月30日 Scientific Reports 2 : 905 doi: 10.1038/srep00905
レイシ（霊芝）等のマンネンタケ属（マンネンタケ科）のキノコは、伝統的に多くの病気の治療に処方されてきた。ガノデリン酸DM（以下1と略す）はレイシから単離された代表的なトリテルペノイドで、多様な生理活性を示すことが知られている。しかし、1がなぜこのように多機能性を発揮するのか、その作用メカニズムの根源的な部分は不明であった。本論文にて、我々は1の多機能性発現メカニズム解明について重要な手がかりを見いだしたので報告する。1とその類縁体について構造活性連関を検討したところ、1のC-3位のカルボニル基が細胞毒性の発現に不可欠なことが見いだされた。本構造活性相関の知見をもとに、1を結合した磁性ビーズをプローブとして調製した。本プローブを用いて、1が特異的に結合するタンパク質がチューブリンであることを見いだした。また、1のチューブリンに対する結合定数はビンブラスチンのそれと同等であり、さらに、本化合物1は、チューブリンの重合を促進することを見いだした。これらの知見は、今まで不明であった1のようなレイシ由来トリテルペノイドの薬理活性発現機構解明に対する手がかりとなるとともに、新たなチューブリン阻害薬の設計に寄与するだろう。
Jie Liu1,2, 清水 邦義1, 田中 明信1, 忍 和歌子5, 大貫 宏一郎3, 中村 崇規4 & 近藤 隆一郎1
- 九州大学大学院農学研究院 森林圏環境資源科学研究分野
- ノースカロライナ州立大学 自然資源大学院（米）
- 九州栄養福祉大学 食物栄養学部
- 九州大学大学院医学研究院 教育・研究支援センター
- 日本電波工業株式会社
Ganoderma fungus (Ganodermataceae) is a multifunctional medicinal mushroom and has been traditionally used for the treatment of various types of disease. Ganoderic acid DM (1) is a representative triterpenoid isolated from G. lingzhi and exhibits various biological activities. However, a universal starting point that triggers multiple signaling pathways and results in multifunctionality of 1 is unknown. Here we demonstrate the important clues regarding the mechanisms underlying multi-medicinal action of 1. We examined structure–activity relationships between 1 and its analogs and found that the carbonyl group at C-3 was essential for cytotoxicity. Subsequently, we used 1-conjugated magnetic beads as a probe and identified tubulin as a specific 1-binding protein. Furthermore, 1 showed a similar Kd to that of vinblastine and also affected assembly of tubulin polymers. This study revealed multiple biological activities of 1 and may contribute to the design and development of new tubulin-inhibiting agents.
