Research Abstract
ヒトインターロイキン-6受容体に対する治療薬の有効性を評価するために樹立された新規遺伝子改変ヒト化モデルマウス
Novel genetically-humanized mouse model established to evaluate efficacy of therapeutic agents to human interleukin-6 receptor
2013年2月1日 Scientific Reports 3 : 1196 doi: 10.1038/srep01196
治療用のモノクロナール抗体（mAb）の臨床試験を成功させるためには、その有効性を前臨床実験で適切に評価する必要がある。しかし、多くの場合、疾患モデル動物を用いて候補mAbを評価することは難しい。これはモデル動物におけるオーソロガスな標的分子に対する交差反応性が低いためである。本研究では、キャッスルマン病の新規のヒト化モデルマウスを確立したことを報告する（このモデルマウスでは、内因性のインターロイキン-6受容体Il6ra遺伝子がヒトIL6R遺伝子に置換されているとともに、ヒトIL6を過剰発現している）。また、我々はこのヒト化マウスモデルの症状に対するヒトIL6R中和抗体（トシリズマブ）の治療効果も実証した。さらに、このモデルマウスで、トシリズマブ処理4週間後においてヒト可溶型IL6RおよびヒトIL6の血漿濃度の上昇が認められたが、これは、これまでにトシリズマブ治療を受けた患者で報告された結果と同様であった。我々のモデルマウスは、ヒトIL6R特異的な治療薬のin vivoでの有効性を評価するための新しい手段を提供する。
上田 乙也1, 立石 浩己2, 樋口 義信1, 藤井 悦子1, 加藤 淳彦1, 川瀬 洋介2, 和田 直子1, 2, 立部 貴典2, 掛札 真未2, 後藤 千里2, 河原田 実2, 島岡 伸1, 服部 有宏1 & 寺社下 浩一1
- 中外製薬株式会社 研究本部
- 株式会社 中外医科学研究所
For clinical trials of therapeutic monoclonal antibodies (mAbs) to be successful, their efficacy needs to be adequately evaluated in preclinical experiments. However, in many cases it is difficult to evaluate the candidate mAbs using animal disease models because of lower cross-reactivity to the orthologous target molecules. In this study we have established a novel humanized Castleman's disease mouse model, in which the endogenous interleukin-6 receptor gene is successfully replaced by human IL6R, and human IL6 is overexpressed. We have also demonstrated the therapeutic effects of an antibody that neutralizes human IL6R, tocilizumab, on the symptoms in this mouse model. Plasma levels of human soluble IL6R and human IL6 were elevated after 4-week treatment of tocilizumab in this mouse model similarly to the result previously reported in patients treated with tocilizumab. Our mouse model provides us with a novel means of evaluating the in vivo efficacy of human IL6R-specific therapeutic agents.
