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LEMD3の機能喪失性突然変異は結果的に骨斑紋症、ブシュケ-オレンドルフ症候群およびメロレオストーシスを引き起こす

2004年11月1日 Nature Genetics 36, 11 doi: 10.1038/ng1453

骨斑紋症、ブシュケ-オレンドルフ症候群（BOS）およびメロレオストーシスは骨密度増加を特徴とする疾患である。同一個人あるいは家系においてこれら疾患表現型の1つ以上の発現がみられることは、これらの疾患単位が対立形質であるかもしれないと示唆するものである。我々は、BOSあるいはメロレオストーシスの徴候をともなう人もともなわない人も含めた骨斑紋症患者の3家系からデータを収集した。これらの家系におけるゲノム全体の連鎖解析と、その後のこれらの家系とは血縁関係のない疾患患者における微小欠失の同定から、骨斑紋症において変異している遺伝子の位置をつきとめた。検査したすべての患者は、核内膜タンパク質をコードするLEMD3（MAN1とも呼ばれる）における機能喪失性突然変異に関してはヘテロ接合性であった。BOSの1患者およびメロレオストーシスの1患者の皮膚病変部の繊維芽細胞において、LEMD3の他方の対立遺伝子に体細胞突然変異は同定できなかった。アフリカツメガエル（Xenopus laevis）のオーソログであるXMAN1は、胚形成時にBMPシグナル伝達に拮抗する。この研究では、LEMD3は、ヒト細胞においてBMPおよびアクチビン-TGFβ受容体によって活性化されるSmadsと相互作用し、両方のシグナル伝達経路に拮抗している。

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