1. Nature Japan
  2. Nature Genetics
  3. v42 n9
  4. 生殖細胞系列のCBL変異は発育障害を起こすとともに若年性骨髄単球性白血病にかかりやすくする
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CBL変異：生殖細胞系列のCBL変異は発育障害を起こすとともに若年性骨髄単球性白血病にかかりやすくする

Nature Genetics 42, 9 doi: 10.1038/ng.641

CBLはE3ユビキチンリガーゼとして働くCblファミリーのタンパク質の1つをコードしている。本研究では、生殖細胞系列のCBLミスセンス変異により、成長阻害、発育遅延、停留睾丸、若年性骨髄単球性白血病（JMML）感受性という特徴をもつ優性の発育障害が起こることを報告する。患者によってはJMMLの自然退縮をみるものもあるが、後年になって血管炎を起こす。重要なことは, JMMLの罹患児からの標本は後天的に獲得した片親性ダイソミー（isodisomy）によりCBLの正常対立遺伝子の喪失を示すことである。この遺伝学的データに合致して、よくあるp.371Y>H変異Cblタンパク質は、正常のCbl発現をRNA干渉により減少させた造血細胞でのみサイトカイン依存性増殖とERK、AKT、S6の持続的リン酸化を起こす。生殖細胞系列のCBL変異はRas/Raf/MEK/ERKシグナリングの過剰活性化により引き起こされる疾患に似た発育、がん発生、機能異常を起こし、タイプ1神経線維腫症、Noonan症候群、Costello症候群, 心顔面皮膚症候群、Legius症候群も起こすと結論する。
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