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生殖細胞系列変異：DIS3L2の生殖細胞系列変異は過成長症候群のパールマン症候群やウィルムス腫瘍 感受性を引き起こす

2012年3月1日 Nature Genetics 44, 3 doi: 10.1038/ng.1071

パールマン症候群は、常染色体劣性遺伝様式で遺伝する先天性過成長症候群で、ウィルムス腫瘍の感受性に関連している。我々は、パールマン症候群の患者において、これまでには知られていなかった感受性座位を2q37.1に位置決定し、分裂酵母（Schizosaccharomyces pombe）のdis3遺伝子のホモログであるDIS3L2に生殖細胞系列変異を同定した。酵母のdis3変異株には、有糸分裂異常がみられる。酵母のDis3とそのヒトホモログ（DIS3とDIS3L1）はエキソリボヌクレアーゼ活性があり、RNAエキソソームコア複合体に結合する。DIS3L2は、異なる細胞内局在を示し、DIS3やDIS3L1に見られるPINドメインを欠失している。だが、DIS3L2にはエキソヌクレアーゼ活性があることを我々は明らかにした。DIS3L2の不活性化は有糸分裂異常と有糸分裂チェックポイントタンパク質発現の変化に関連していた。DIS3L2 を過剰発現させると、ヒトがん細胞株の増殖が抑制され、またDIS3L2 をノックダウンすると、これらの細胞の増殖が高まった。我々はまた、散発性ウィルムス腫瘍においてもDIS3L2変異の証拠を見いだした。これらの観察は、DIS3L2がRNA代謝に重要な役割を担っていること、また、細胞の増殖と分裂の調節に不可欠であることを示唆している。

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