ダウン症候群：ダウン症候群関連骨髄性疾患における体細胞変異の全体像

一過性異常骨髄増殖症（TAM）は、急性巨核芽球性白血病（AMKL）に類似した骨髄増殖症で、そのほとんどはダウン症候群の新生児に発症する。TAM症例の大部分は自然消退するが、一部の症例は、その後に、自然寛解することのないAMKL（DS-AMKL）に進行する。このようなダウン症候群関連骨髄性疾患の発症機序は、大部分の症例に見いだされるGATA1変異を除いて、ほとんど解明されていない。本論文では、15例のTAM症例と14例のDS-AMKL症例の全ゲノムおよび/あるいは全エキソーム塩基配列決定を含む、41例のTAM症例、49例のDS-AMKL症例および19例のnon-DS-AMKL（非ダウン症候群患児に合併するAMKL）症例のゲノムプロファイリングを報告する。TAMは、単一のGATA1変異と胚細胞系列に由来する21番染色体のトリソミーによって引き起こされ、その後、既存のTAMクローンがさらなる変異の獲得によりAMKLに進展する。これらの変異の主要な標的には、複数のコヒーシン構成要素（53％）、CTCF（20％）、EZH2やKANSL1などのエピゲノムの調節因子（45％）、およびJAKファミリーキナーゼ、MPL、SH2B3（LNK）、複数のRAS経路遺伝子などの一般的なシグナル伝達経路（47％）が含まれる。