自己炎症性症候群：NLRC4インフラマソームを活性化する変異は反復性のマクロファージ活性化症候群を伴う自己炎症を引き起こす

インフラマソームは自然免疫のセンサーであり、病原体および損傷に関連するシグナルに応答して、カスパーゼ1の活性化、インターロイキン（IL）1βおよびIL-18の分泌、マクロファージのピロトーシスを引き起こす。NLRP3の優性の機能獲得性変異が、クリオピリン関連周期性症候群（CAPS）を引き起こし、また、自発的なインフラマソーム活性化やIL-1βの過剰分泌の引き金となることが発見され、IL-1遮断薬による治療の成功につながった。本論文では、インフラマソームの構成要素NLRC4のヌクレオチド結合ドメインに影響を与えるde novoのミスセンス変異（c.1009A>T、p.Thr337Serをコードする）が、乳児期発症の反復性発熱およびマクロファージ活性化症候群（MAS）を引き起こすことを報告する。機能解析から、自発的なインフラマソーム形成とインフラマソーム依存性のサイトカインであるIL-1βおよびIL-18の産生が実証され、また、それらのサイトカインのレベルはCAPSで観察されるよりも高かった。このNLRC4変異は、変異型NLRC4を導入した細胞において構成的にカスパーゼ1の切断を引き起こした。またNLRC4変異は、患者由来マクロファージおよび変異型NLRC4導入マクロファージの両方において、IL-18の産生を増加させた。従って我々は、新しい単一対立遺伝子性インフラマソーム異常について説明することで、MASを含む単一遺伝子性自己炎症性疾患の範囲を拡大し、また、治療のための新しい標的を示唆するものである。