過成長疾患：DNAメチルトランスフェラーゼ遺伝子DNMT3Aの変異は知的障害を伴う過成長症候群を引き起こす

過成長疾患は、成長パラメーターの上昇や、知的障害および顔貌異常といったさまざまな臨床的特徴を示す異質性のある疾患群である。我々は、ヒトの過成長の新しい原因を見つけるために、発端者と両親の3人組からなる10組においてエキソーム配列決定を行い、DNMT3Aにおける2個のde novo変異を検出した。過成長の見られるさらなる142人においてDNMT3Aの配列決定を行うと、さらに11個のde novo変異を同定することができた。これらの変異はDNMT3Aの機能ドメインの残基を変化させ、また、タンパク質モデル化から、これらの変異がドメイン–ドメイン間の相互作用やヒストンの結合を妨げることが示唆された。同様の変異は1,000人の英国人集団対照群には存在しなかった（症例では152例中13例に存在したが、対照群では1,000例中0例。P<0.0001）。変異の保有者には、特有の顔貌、知的障害および高身長が見られた。DNMT3Aは、胚発生過程でメチル化の確立に不可欠なDNAメチルトランスフェラーゼをコードしており、急性骨髄性白血病において一般的な体細胞変異が見られる遺伝子である。従って、DNMT3Aは、エピジェネティックにDNAやヒストンを修飾する新たなグループの遺伝子で、発生過程での成長障害および血液悪性腫瘍の両方に関連するものである。