血液疾患：家族性血小板減少症と血液系悪性腫瘍に見つかるETV6の生殖細胞系列変異

血縁関係のない3家系に分離するETV6の生殖細胞系列ミスセンス変異が、血小板減少症および血液がんを優性遺伝し、この結果から、さまざまな血液腫瘍に対する易罹患性を伴う血小板減少症を特徴とする新たな遺伝性症候群が定義される。p.Arg369Glnと p.Arg399Cysという 2つのバリアントが、極めて良く保存されているETS DNA結合ドメインに見つかった。3番目のバリアントであるp.Pro214Leuは、DNA結合を調節する介在リンカードメイン内に存在していた。これらの3つのアミノ酸部位は、悪性腫瘍において頻発する体細胞変異のホットスポットに一致していた。機能解析から、上記の変異によってDNA結合が消失し、細胞内局在に変化が起こり、優性阻害的に転写抑制が減少し、造血機能に異常をきたすことが明らかになった。このような家系の遺伝解析によって、造血および形質の悪性転換におけるETV6の中心的な役割が明らかになった。血球減少症および血液がんの生殖細胞系列の素因が同定されたことで、発症リスクがある者に対する診断や治療についての情報が得られた。