マルファン症候群：iPSCから作製したマルファン症候群血管モデルを用いて、平滑筋細胞死に極めて重要な仲介因子を同定

マルファン症候群（MFS）は遺伝性の結合組織の疾患で、細胞外マトリックスタンパク質であるフィブリリン1タンパク質をコードしているFBN1の変異によって引き起こされる。MFS患者における大動脈瘤発症の原因を探るため、ヒトの誘導多能性幹細胞（MFS-hiPSC）から血管モデルを構築した。このMFS-hiPSC由来の平滑筋細胞（SMC）において、マルファン症候群患者の大動脈で観察される病態が再現された。すなわち、フィブリリン1タンパク質の沈着、細胞外マトリックスの劣化、トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）シグナル伝達、収縮性、アポトーシスなどにおいて異常を呈した。そしてこれらの異常は、CRISPRによってFBN1変異を編集することで修正された。TGF-βシグナル伝達を阻害すると、フィブリリン1の沈着やマトリックスメタロプロテアーゼの発現における異常が回復した。しかし、（TGF-βシグナル伝達の）非標準な経路であるp38を介する経路のみが、SMCのアポトーシスを調節していた。さらに、このアポトーシス誘導機序は、Krüppel様因子4（KLF4）によっても制御されていた。このiPSC疾患モデルは、MFS発症の分子基盤の詳細な解析や、これまで明らかになっていなかった治療標的の同定をもたらし、新薬試験のための革新的なヒト版プラットフォームとなった。