メチルトランスフェラーゼSETDB1は大規模なニューロン特異的トポロジカルクロマチンドメインを調節する

ニューロンでSetdb1（Kmt1eとしても知られる。ヒストンH3リシン9メチルトランスフェラーゼをコードする）を除去すると、脳においてメガ塩基規模の染色体コンホメーションの座位特異的崩壊が見られることが分かった。これには、クラスター型プロトカドヘリン座位（以後cPcdhとする）の70を超える遺伝子を含んだ、ヒトとマウスで保存された1.2 Mbの大規模なトポロジカル関連ドメイン（TAD）が含まれている。変異マウスのニューロンにおけるcPcdhトポロジカル関連ドメイン（TAD^cPcdh）には、DNAシトシンの低メチル化、ヒストンの過剰アセチル化、発現の亢進とともに、潜在的結合部位での転写調節因子や三次元（3D）ゲノムオーガナイザーCTCFの異常な蓄積が見られる。確率的に発現するプロトカドヘリン類をコードする遺伝子群が転写される皮質ニューロンの数が上昇したことから、単一細胞レベルでの制限が緩和されたことが示された。SETDB1依存性のループ形成は、0.2–1 Mbの直鎖状ゲノムを迂回し、TAD^cPcdhの縁からcPcdh座位内のシス調節性配列に向かって広がり、これは転写促進性である短距離のプロモーター–エンハンサー接触と釣り合いを保っている。また、このループには統合失調症の遺伝学的リスクに関連する多型が存在する。我々は、SETDB1抑制因子複合体には、多数のKRABジンクフィンガータンパク質が関与していて、これが過剰なCTCF結合からニューロンのゲノムを保護しており、TAD^cPcdhの構造維持に非常に必要であることを明らかにした。