自己免疫疾患：詳細なマッピングと機能研究から関節リウマチと1型糖尿病の有望な原因バリアントが明らかになる

自己免疫疾患の有望な原因バリアントを明らかにするために、関節リウマチ（症例1万1475例、対照1万5870例）や1型糖尿病（症例9334例、対照1万1111例）と関連のある76座位について、詳細なマッピングを行った。568例において、これらの座位内の1キロベース単位の調節（H3K4me3）領域の塩基配列を799か所決定すると、一般的なバリアントの89％について正確なインピューテーションが行えることが分かった。関節リウマチに関連する5座位と1型糖尿病に関連する10座位において、信頼できる5個以下の原因バリアントからなるセットを決定した。その結果、DNASE1L3、PTPN22、SH2B3、TYK2においては有望な原因ミスセンスバリアントを、MEG3、CD28–CTLA4、IL2RAにおいては有望な原因非コードバリアントを同定した。また、SIRPGとTNFAIP3においては有望な候補原因バリアントも同定した。機能解析によって、CD28–CTLA4 rs117701653 SNP、MEG3 rs34552516インデル、TNFAIP3 rs35926684インデルの3個のバリアントについては、対立遺伝子特異的なタンパク質結合が見られること、および異なるエンハンサー活性を持つことが確認された。