自己免疫疾患：対立遺伝子特異的発現はT細胞活性化の間にHLAや他の自己免疫座位で動的に変化する

自己免疫感受性バリアントは、記憶CD4⁺ T細胞の調節配列において大きな割合を占めることが、遺伝学研究によって明らかにされてきた。このような遺伝的なばらつきが、異なるT細胞の生理的状態での遺伝子発現にどのように影響するのかを理解することは、自己免疫の遺伝学的機構を解明する上で必須である。今回我々は、健常者において記憶CD4⁺ T細胞が活性化される間の8つのタイムポイントで、高深度RNA-seqによって遺伝的調節作用の動態が持つ特性を明らかにした。対立遺伝子のバランスが経時的に変化する部位では、ゲノム全体にわたって、広範の動的な対立遺伝子特異的発現が見つかり、これらの遺伝子は、自己免疫座位内で4倍に高くなっていた。我々は、6つのHLA遺伝子内で広く見られる動的な調節作用を見いだした。HLA-DQB1対立遺伝子では、3つの転写調節プログラムのうちの1つが見られた。CRISPR–Cas9ゲノム編集を用いて、あるプロモーターバリアントが、HLA-DQB1発現に対してT細胞特異的な制御が起こる原因であることを実証する。我々の研究は、シス調節配列内の遺伝的バリアントが、リンパ球の活性化状態依存的な様式で遺伝子発現に影響を及ぼし、個人間で見られる免疫応答の複雑性に関与することを示す。