単一細胞エピゲノミクス：単一細胞におけるクロマチン接近可能性から糖尿病リスクについての膵島細胞の細胞種特異的および状態特異的な調節プログラムが明らかになる

snATAC-seq（single-nucleus assay for transposase-accessible chromatin using sequencing；クロマチン接近可能性を調べるためのトランスポザーセを用いた塩基配列決定単一細胞核アッセイ）は、複雑な疾患の細胞種特異的な機構を解明する新しい道を切り開くものである。膵島は2型糖尿病（T2D）において非常に重要な臓器であるため、我々はバーコーディング法と組み合わせたsnATAC-seqを用いて、膵島細胞1万5298個のプロファイリングを行った。その結果、アルファ細胞、ベータ細胞、デルタ細胞の複数の細胞状態を含む、12のクラスターを見いだした。我々は、22万8873の接近可能なクロマチン部位に関するカタログを作成し、細胞系譜特異的および状態特異的な調節の基礎となる転写因子を見つけた。ゲノムワイド関連解析での空腹時血糖とT2Dに関連するバリアントは、ベータ細胞や他の種類の内分泌細胞への状態特異的な濃縮があることが観察された。我々は、膵島の接近可能なクロマチンに局在するT2Dシグナルに関して、予測調節機能および標的遺伝子同時接近可能性を持つバリアントの優先順位付けを行った。KCNQ1座位のT2D原因バリアントrs231361は、ベータ細胞においてエンハンサーとINSへの同時接近可能性に影響を及ぼすと予測された。胚性幹細胞由来のベータ細胞においてゲノム編集を行うと、INSレベルに影響を及ぼすことが確認された。総合的に我々の知見から、複雑な疾患の遺伝学的性質を解釈するための単一細胞エピゲノミクスの検出力が実証された。