胎児ヘモグロビン異常症：ZNF410はCHD4による特異的な制御によって胎児グロビンを抑制する

既知の胎児ヘモグロビン（HbF）サイレンサーは、βヘモグロビン症治療の理論的な阻害剤に対してオンターゲット障害となる可能性がある。今回我々は、転写因子CRISPRスクリーニングによって、ジンクフィンガータンパク質（ZNF）410が、HbFの抑制因子であることを見いだした。ZNF410は、γグロビンをコードする遺伝子に直接結合するのではなく、そのクロマチン占有はCHD4のみに集中していた。CHD4は、NuRDヌクレオソームリモデリング因子（HbFの抑制に必要とされる）をコードしている。CHD4には、ZNF410が結合する2つの調節配列があり、これらには類を見ないゲノムクラスターで構成された複合的な27のZNF410結合モチーフが含まれる。これらの配列によって、胎児グロビンの抑制に対するZNF410の影響が完全に説明される。ZNF410やそのマウスホモログZfp410のノックアウトは、CHD4のレベルを60％低下させ、細胞や個体に対する毒性を回避しながら、HbFの大幅な抑制解除を行うのに十分である。これらの結果は、βヘモグロビン異常症に対するHbF誘導のための大きな治療指数を持つ標的候補を示している。より広義には、ZNF410は、遺伝子調節因子の特別なクラスを表しており、1つのクロマチンサブ複合体の調節に特異的に働く保存された転写因子である。