神経膠腫：カノニカルおよび非カノニカルなH3バリアントのK27Mは脳正中神経膠腫のオリゴデンドログリア細胞系譜で生じる

カノニカルなヒストンH3（H3.1/H3.2）と非カノニカルなヒストンH3（H3.3）のK27M変異型神経膠腫は、それぞれ固有の時空間的分布やパートナーの変更、分子プロファイルを持つ。これまでは、細胞の起源の影響を、突然変異が引き起こすがん化のリプログラミングと切り離して調べることは困難だった。今回我々は、一細胞でのトランスクリプトーム、クロマチン接近性、3Dクロマチン構造、エピゲノムプロファイルを用いて116の腫瘍を統合的に解析し、K27M変異型神経膠腫は、解剖学的に異なるオリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）のそれぞれと一致した発生遺伝子のクロマチン状態を忠実に維持していることを示す。H3.3K27M型の視床神経膠腫は、プロソメア2由来の系譜にマッピングされる。H3.1K27M ACVR1変異型の橋神経膠腫は、初期の腹側NKX6-1⁺/SHH依存性脳幹OPCを一様に反映しており、一方、H3.3K27M変異型神経膠腫は、背側PAX3⁺/BMP依存性前駆細胞に高頻度で類似している。我々のデータは、H3.1K27M変異型SHH依存性の腹側OPCにおける状況特異的な脆弱性を示唆しており、これはACVR1変異の獲得に依存して、発がんに必要とされる異常なBMPシグナル伝達を促進する。K27M変異に統一的な作用は、PRC2結合部位でH3K27me3を制限することだが、他のエピジェネティック変化は、細胞の元のクロマチン状態や細胞周期速度に大きく左右される。