急性リンパ芽球性白血病：GATA3の非コードの遺伝的多様性は、クロマチンコンホメーションの局所的および全体的変化を介して急性リンパ芽球性白血病のリスクを高める

遺伝的に受け継いだ非コード遺伝的バリアントは、小児の急性リンパ芽球性白血病（ALL）に対する疾患感受性を有意に高めるが、このがんで生殖細胞系列多型と体細胞病変を結び付ける分子過程についてはほとんど分かっていない。今回我々は、5008人の患者において標的化塩基配列決定を行い、フィラデルフィア染色体様ALL（Ph-like ALL）と関連する重要な調節性生殖細胞系列バリアントをGATA3に特定した。また、CRISPR–Cas9による編集とPh-like ALL患者からの検体を用いて、このバリアントは、GATA3の転写を上方制御する強力なエンハンサーを活性化することを明らかにした。この活性化により、ALLがん遺伝子CRLF2の近傍領域を含む領域で、全体的なクロマチン接近性と三次元ゲノム構成が作り変えられていた。さらに、GATA3は白血病発生の間にCRLF2を直接調節し、JAK–STATの発がん作用を増強することを明らかにした。以上の結果は、生殖細胞系列の非コード遺伝的バリアントががん遺伝子の活性化、エピジェネティック調節、三次元ゲノムの再プログラム化に関与する独特な機構を実証するものである。