T細胞：直交CRISPRスクリーニングによってヒトCD8⁺ T細胞機能の転写調節因子およびエピジェネティック調節因子を特定する

養子T細胞療法への臨床的な応答は、体内に戻す細胞の転写状態およびエピジェネティックな状態と関連がある。従って、T細胞遺伝子ネットワークの調節因子とそれらに対応する表現型の発見は、T細胞治療を改善する可能性がある。本論文では、プール型エピジェネティックCRISPRスクリーニング手法を開発し、120の転写調節因子とエピジェネティック調節因子の活性化あるいは抑制が、ヒトCD8⁺ T細胞の状態に及ぼす影響を系統的にプロファイリングした。BATF3の過剰発現によって、記憶T細胞の特定の性質が促進され、細胞傷害性、制御性T細胞機能、疲弊に関連する遺伝子プログラムが減弱することが分かった。慢性的な抗原刺激の際には、BATF3の過剰発現によって、T細胞疲弊の表現型シグネチャーとエピジェネティックなシグネチャーが低減した。さらに、BATF3は、in vitroとin vivoの両方の腫瘍モデルにおいてCAR T細胞の能力を高め、養子T細胞療法への正の臨床的応答と相関する転写プロファイルをもたらした。また、CRISPRノックアウトスクリーニングを行うことで、BATF3遺伝子ネットワークのコファクターと下流のメディエーターが明らかになった。