不斉水素化によるキラルアミンの連続合成のための不均一系触媒システムの開発
Development of heterogeneous catalyst systems for the continuous synthesis of chiral amines via asymmetric hydrogenation
2019年11月11日 Nature Catalysis 2 : 11 doi: 10.1038/s41929-019-0371-y
ファインケミカルの連続フロー合成は、環境調和性、効率、安全性の観点から、バッチ合成に勝る利点がいくつかある。それにもかかわらず、大半の合成方法は、従来のバッチシステムにまだ依存している。例えば、キラルアミンは医薬化合物中によく現れる官能基であるが、広い基質一般性を伴うキラルアミンの連続合成法は、まだ非常に難しい課題である。今回我々は、不均一系イリジウム錯体を開発し、キラルリン酸共触媒と組み合わせて用いることで、イミンの不斉水素化によるキラルアミンの連続合成を行ったことを示す。また、水素雰囲気下における直接的なケトンの還元的不斉アミノ化も、同じ触媒システムを用いることで円滑に進行した。医薬品中間体を含むさまざまなキラル芳香族アミンやキラル脂肪族アミンが、高い収率と高いエナンチオ選択性で合成できた。不均一系イリジウム錯体を充填したカラムを用いた連続フロー反応によって、対応するバッチ反応より低い圧力下でも、キラルアミンが二日間以上にわたって連続的に得られることが見いだされた。
Corresponding Author
小林 修
東京大学 大学院理学系研究科
Continuous-flow synthesis of fine chemicals has several advantages over batch synthesis in terms of environmental compatibility, efficiency and safety. Nevertheless, most preparative methods still rely on conventional batch systems. For instance, chiral amines are ubiquitous functionalities in pharmaceutical compounds, but methods for their continuous synthesis with broad substrate generality remain very challenging. Here we show the development of heterogeneous iridium complexes combined with chiral phosphoric acids for the asymmetric hydrogenation of imines towards the continuous synthesis of chiral amines. Direct asymmetric reductive amination of ketones under a hydrogen atmosphere also proceeded smoothly using the same catalyst systems. Various chiral aromatic and aliphatic amines including pharmaceutical intermediates could be prepared in high yields with high enantioselectivities. It was found that continuous-flow reactions that use columns packed with the heterogeneous iridium complexes afforded chiral amines continuously for more than two days even at pressures lower than those in the corresponding batch reactions.
