ACC1は脂肪酸合成経路を介して記憶CD4+ T細胞への運命決定を制御する
ACC1 determines memory potential of individual CD4+ T cells by regulating de novo fatty acid biosynthesis
2019年1月14日 Nature Metabolism 1 : 2 doi: 10.1038/s42255-018-0025-4
免疫記憶は獲得免疫システムの要であり、疾患防御の中枢を担っている。抗原特異的T細胞において、エフェクターT細胞から記憶T細胞へ移行する際に代謝様式が劇的に変化することはよく知られているが、この代謝変化を制御する特異的な経路および分子はほとんど明らかにされていない。本研究において、我々は、脂肪酸生合成の律速酵素であるACC1の遺伝的欠失により、記憶CD4+ T細胞の形成が増強されることを明らかにした。事実、マウスで寄生虫感染の際にACC1の機能を阻害すると、記憶T細胞の形成が増強され、効率良く寄生虫の排除が行われることを見出した。ACC1が欠損したエフェクターヘルパーT（Th）細胞は、野生型の記憶Th細胞と代謝プロファイルが類似しており、単一細胞遺伝子解析の結果から、ACC1をコードする遺伝子Acacaの発現が、記憶T細胞に特徴的な遺伝子発現と逆相関することが示された。また、単一細胞解析により、エフェクターCD4+ T細胞の初期分化過程において記憶前駆細胞が多く含まれる細胞集団（CCR7hiCD137lo）を同定した。我々のデータは、脂肪酸代謝経路が記憶CD4+ T細胞への運命決定を制御することを示している。
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Immunological memory is central to adaptive immunity and protection from disease. Changing metabolic demands as antigen-specific T cells transition from effector to memory cells have been well documented, but the cell-specific pathways and molecules that govern this transition are poorly defined. Here we show that genetic deletion of ACC1, a rate-limiting enzyme in fatty acid biosynthesis, enhances the formation of CD4+ T memory cells. ACC1-deficient effector helper T (Th) cells have similar metabolic signatures to wild-type memory Th cells, and expression of the gene encoding ACC1, Acaca, was inversely correlated with a memory gene signature in individual cells. Inhibition of ACC1 function enhances memory T cell formation during parasite infection in mice. Using single-cell analyses we identify a memory precursor–enriched population (CCR7hiCD137lo) present during early differentiation of effector CD4+ T cells. Our data indicate that fatty acid metabolism directs cell fate determination during the generation of memory CD4+ T cells.
