Research Abstract
Nrf2は炎症性サイトカインの転写を阻止することによりマクロファージの炎症応答を抑制する
Nrf2 suppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory cytokine transcription
2016年5月23日 Nature Communications 7 : 11624 doi: 10.1038/ncomms11624
転写因子Nrf2（NF-E2-related factor-2）は、酸化ストレス応答や生体異物ストレス応答を調節し、炎症も抑制する。しかし、Nrf2が炎症を軽減する機構はいまだ解明されていない。今回我々は、Nrf2が、IL-6およびIL-1βを含む炎症性サイトカインのリポ多糖誘導性の転写発現上昇を阻害することを示す。クロマチン免疫沈降（ChIP）-seqおよびChIP-qPCR解析から、Nrf2がマクロファージにおいてこれらの遺伝子の近傍に結合し、RNA Pol IIの動員を抑制することが明らかになった。また、Nrf2が仲介する抑制は、Nrf2結合モチーフや活性酵素種レベルとは独立していることが分かった。さらに、マウス炎症モデルから、Nrf2がin vivoでのIL6誘導や炎症表現型を阻害することが示された。即ち、Nrf2が酸化ストレスの制御を介して炎症を抑制するという広く受け入れられた考えとは異なり、今回、Nrf2が炎症性サイトカイン遺伝子の転写発現上昇を直接抑制することが示された。本研究は、Nrf2がサイトカイン産生の上流の調節因子であることを明らかにし、Nrf2が仲介する抗炎症手法の分子基盤を確立するものである。
Corresponding Authors
Nrf2 (NF-E2-related factor-2) transcription factor regulates oxidative/xenobiotic stress response and also represses inflammation. However, the mechanisms how Nrf2 alleviates inflammation are still unclear. Here, we demonstrate that Nrf2 interferes with lipopolysaccharide-induced transcriptional upregulation of proinflammatory cytokines, including IL-6 and IL-1β. Chromatin immunoprecipitation (ChIP)-seq and ChIP-qPCR analyses revealed that Nrf2 binds to the proximity of these genes in macrophages and inhibits RNA Pol II recruitment. Further, we found that Nrf2-mediated inhibition is independent of the Nrf2-binding motif and reactive oxygen species level. Murine inflammatory models further demonstrated that Nrf2 interferes with IL6 induction and inflammatory phenotypes in vivo. Thus, contrary to the widely accepted view that Nrf2 suppresses inflammation through redox control, we demonstrate here that Nrf2 opposes transcriptional upregulation of proinflammatory cytokine genes. This study identifies Nrf2 as the upstream regulator of cytokine production and establishes a molecular basis for an Nrf2-mediated anti-inflammation approach.
