インターフェロンγは細胞傷害性T細胞によるがんゲノムの免疫エディティングに必要である
IFN-γ is required for cytotoxic T cell-dependent cancer genome immunoediting
2017年2月24日 Nature Communications 8 : 14607 doi: 10.1038/ncomms14607
がんの進行時に起きる遺伝子的進化は腫瘍に不均一性を与え、それによって腫瘍の生体適応性、治療抵抗性、転移能の獲得が促進される。腫瘍増殖の過程で、免疫応答により免疫回避能力を有した腫瘍細胞の選択が起きる事は免疫エディティングとして知られている。今回、我々はインターフェロンγの免疫エディティングにおける新たな役割を明らかにした。我々は、HA発現4T1乳癌細胞、OVA発現EG7リンパ腫細胞、変異型細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）抗原を自然発現しているMCA誘導CMS5線維肉腫細胞のマウス腫瘍モデルにおいて、生体内でのインターフェロンγの存在する腫瘍微小環境内でのみ、抗原特異的細胞傷害性T細胞（CTL）がCTL抵抗性がん細胞クローンを誘導することを認めた。この時、腫瘍のインターフェロンγ産生抗原特異的CTLへの暴露が、腫瘍細胞にDNA損傷応答とDNA編集修復遺伝子の発現変化を伴う遺伝子コピー数変化（CNAs）を引き起こすことを示した。これらの結果は、CTLとインターフェロンγによる遺伝子不安定性の亢進が、腫瘍細胞の遺伝子的進化による免疫抵抗性獲得を誘導しており、これが免疫エディティングの仕組みの一つかもしれないことを示している。
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Genetic evolution that occurs during cancer progression enables tumour heterogeneity, thereby fostering tumour adaptation, therapeutic resistance and metastatic potential. Immune responses are known to select (immunoedit) tumour cells displaying immunoevasive properties. Here we address the role of IFN-γ in mediating the immunoediting process. We observe that, in several mouse tumour models such as HA-expressing 4T1 mammary carcinoma cells, OVA-expressing EG7 lymphoma cells and CMS5 MCA-induced fibrosarcoma cells naturally expressing mutated extracellular signal-regulated kinase (ERK) antigen, the action of antigen-specific cytotoxic T cell (CTL) in vivo results in the emergence of resistant cancer cell clones only in the presence of IFN-γ within the tumour microenvironment. Moreover, we show that exposure of tumours to IFN-γ-producing antigen-specific CTLs in vivo results in copy-number alterations (CNAs) associated with DNA damage response and modulation of DNA editing/repair gene expression. These results suggest that enhanced genetic instability might be one of the mechanisms by which CTLs and IFN-γ immunoedits tumours, altering their immune resistance as a result of genetic evolution.
