神経シグナルはFoxM1依存性の機序を介して、肥満に誘発されるβ細胞の増殖を調節している
Neuronal signals regulate obesity induced β-cell proliferation by FoxM1 dependent mechanism
2017年12月5日 Nature Communications 8 : 1930 doi: 10.1038/s41467-017-01869-7
肥満などのインスリン抵抗性の状態にあるときには、膵臓のβ細胞が増殖して血糖値上昇を回避する。このような過程においては、肝臓から、脳、膵臓を経由する神経シグナルのリレーが重要な役割を果たしている。本論文では、この代償性のβ細胞の増殖が引き起こされる基盤となる分子機序を明らかにする。神経シグナルリレーが刺激されたマウス由来の膵島において、FoxM1が活性化されていることを示した。迷走神経切断をはじめとしてこのシグナルリレーを遮断した場合、肥満によって引き起こされるβ細胞内FoxM1経路の活性化が阻害され、β細胞の増殖が抑えられた。β細胞特異的にFoxM1の欠損を誘導しても、代償性のβ細胞の増殖が妨害された。単離した膵島において、カルバコールとPACAP/VIPを併用すると、β細胞の増殖がFoxM1依存性機序を介して相乗的に促進された。これらの結果は、いくつかの神経伝達物質を放出する迷走神経が、β細胞内の複数の経路を選択的に、同時活性化している可能性があり、それによって効率良く、β細胞の増殖が促進されたり、肥満進行時にグルコース恒常性が維持されたりすることを示している。この神経シグナルが介在する機序は、膵臓β細胞を再生するという、これまでにない治療アプローチを展開させる可能性がある。
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Under insulin-resistant conditions such as obesity, pancreatic β-cells proliferate to prevent blood glucose elevations. A liver–brain–pancreas neuronal relay plays an important role in this process. Here, we show the molecular mechanism underlying this compensatory β-cell proliferation. We identify FoxM1 activation in islets from neuronal relay-stimulated mice. Blockade of this relay, including vagotomy, inhibits obesity-induced activation of the β-cell FoxM1 pathway and suppresses β-cell expansion. Inducible β-cell-specific FoxM1 deficiency also blocks compensatory β-cell proliferation. In isolated islets, carbachol and PACAP/VIP synergistically promote β-cell proliferation through a FoxM1-dependent mechanism. These findings indicate that vagal nerves that release several neurotransmitters may allow simultaneous activation of multiple pathways in β-cells selectively, thereby efficiently promoting β-cell proliferation and maintaining glucose homeostasis during obesity development. This neuronal signal-mediated mechanism holds potential for developing novel approaches to regenerating pancreatic β-cells.
