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胃疾患：gp130変異体マウスにおけるStat3の過剰な活性化は胃細胞の過剰増殖を促しTGF-βシグナル伝達に対する感受性を失わせる

2005年8月1日 Nature Medicine 11, 8 doi: 10.1038/nm1282

潜在型の転写因子であるStat3は、インターロイキン（IL）-6サイトカインファミリーに共通する受容体であるgp130、および他の増殖因子やサイトカインの受容体によって活性化される。リガンドによって誘導されるgp130の二量体化は、Stat1、Stat3、Shp2-Ras-Erkシグナル伝達経路の活性化を引き起こす。今回、Stat3の過剰な活性化がgp130^Y757F/Y757Fマウスの表現型に及ぼす影響を遺伝学的に評価した。このマウスでは、gp130依存性Statシグナル伝達に対する負のフィードバック機構が変異のノックインによって破壊されている。gp130^Y757F/Y757F Stat3^+/-マウスでは、gp130^Y757F/Y757Fマウスに比べてStat3活性化が弱く、このために寿命が長くなり、脾腫の発生が防止され、肝臓の過剰な急性期反応とリンパ球移動が正常化し、若齢マウスで自然発生する胃腺腫の成長が抑制された。このような病変には、Smad4の単一対立遺伝子ヌル変異をもつ加齢マウスにみられる胃ポリープと似た組織学的特徴が認められた。Smad4はトランスフォーミング成長因子（TGF）-βシグナル伝達経路に共通する伝達体をコードしている。そして実際に、gp130^Y757F/Y757F細胞ではStat3の過剰な活性化により、阻害的に働くSmad7の転写誘導を介したTGF-βの細胞増殖抑制作用に対する感受性が失われていた。このことは、胃の恒常性維持においてStatとSmadシグナル伝達間のクロストークにかかわるこれまで知られていなかったリンク分子の存在を示している。

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