GPI欠損症：PIGMプロモーターの低活性型変異は遺伝性グリコシルホスファチジルイノシトール欠損症を引き起こす

グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）への結合により細胞膜にアンカーされるというタンパク質発現様式は、原虫から哺乳類まで高度に保存されている。GPIの欠損症としては、発作性夜間血色素尿症が知られている。この疾患は、造血細胞でX連鎖性のPIGA遺伝子に体細胞変異が起きた結果発症する、後天的なクローン性疾患である。我々は、GPIの欠損が常染色体劣性に遺伝し、静脈血栓症およびけいれん発作を主症状とする新規疾患を同定している。独立した2家系で、マンノース転移酵素をコードする遺伝子PIGMの開始コドンから270塩基上流に位置する点突然変異（c→g）が、転写因子Sp1ファミリーのプロモーターモチーフへの結合を阻害している。この変異は、PIGMの転写を大幅に減少させ、GPIのマンノシル化を阻害し、その結果、部分的ではあるがGPIの重度の欠損を引き起こす。これらの結果は、GPIの生合成が血液凝固や神経機能の恒常性維持に不可欠であることを示している。