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免疫：プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブは形質細胞を枯渇させ、ループス様疾患マウスを腎炎から防御する

2008年7月7日 Nature Medicine 14, 7 doi: 10.1038/nm1763

重症性筋無力症、自己免疫性溶血性貧血や全身性エリテマトーデスのような自己抗体が仲介する疾患は、治療がむずかしい。特に、自己抗体を産生する長寿命の形質細胞は、現在使われている治療法や実験的試みに耐性を示す。最近、我々は骨髄腫細胞のプロテアソーム阻害剤に対する感受性が、免疫グロブリンの合成速度と直接相関していることを明らかにしたが、正常な形質細胞は非常に大量のタンパク質を生合成していることから、これもプロテアソーム阻害に高い感受性を示すのではないかと考えられた。本論文では、多発性骨髄腫の治療薬として認可されているプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブが、末端の折りたたみが不完全なタンパク質への応答（UPR）を活性化することによって、短寿命および長寿命の形質細胞の両方を除去することを示す。ボルテゾミブ投与は、2本鎖DNAに対する抗体を産生する形質細胞の数を大幅に減らし、自己抗体の産生を消失させ、糸球体腎炎を改善し、ループス様疾患を示す2つの系統であるNZB/W F1およびMRL/lprマウスの生存期間を延長した。したがって、自己反応性形質細胞のプロテアソーム阻害剤による除去は、自己抗体がかかわる疾患のための新しい治療戦略となるかもしれない。

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